Badanie 4S: 30 lat rewolucji w leczeniu cholesterolu

Czy badanie 4S zmieniło kardiologię?

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) stanowiło przełom w leczeniu dyslipidemii i profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. To randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne objęło 4444 pacjentów z chorobą wieńcową i podwyższonym poziomem cholesterolu, którzy otrzymywali simwastatynę lub placebo przez ponad 5 lat. Wykazano 30% redukcję śmiertelności całkowitej w grupie leczonej simwastatyną, co rozwiało wcześniejsze obawy dotyczące bezpieczeństwa hamowania syntezy cholesterolu.

Badana populacja charakteryzowała się wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym – wszyscy uczestnicy mieli rozpoznaną chorobę wieńcową (79% z przebytym zawałem mięśnia sercowego), a średni wyjściowy poziom LDL-C wynosił 4,9 mmol/l. Pacjenci otrzymywali simwastatynę w średniej dawce 27 mg/dobę, co według dzisiejszych standardów jest dawką relatywnie niską, a mimo to osiągnięto znaczącą redukcję poziomu LDL-C o średnio 35%.

Wyniki badania 4S zapoczątkowały erę statyn w kardiologii i rozpoczęły proces gromadzenia dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo tej grupy leków. W kolejnych dekadach przeprowadzono liczne badania kliniczne, które konsekwentnie potwierdzały korzyści ze stosowania statyn zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych. Meta-analizy randomizowanych badań klinicznych wykazały, że redukcja LDL-C o 1 mmol/l wiąże się z 22% redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, przy czym korzyści te utrzymują się w prewencji wtórnej, natomiast mogą być mniej wyraźne w prewencji pierwotnej u osób starszych. Trwające obecnie kontrolowane placebo badania RCT dostarczą więcej informacji na temat rozpoczynania leczenia statyną u osób starszych, powyżej 70 roku życia.

Czy długotrwała redukcja LDL to kluczowy cel terapeutyczny?

Doświadczenia z badań klinicznych, obserwacyjnych oraz badań opartych na randomizacji mendlowskiej potwierdzają paradygmaty “im niżej, tym lepiej” oraz “im dłużej, tym lepiej” w odniesieniu do obniżania LDL-C. W badaniu dotyczącym prewencji pierwotnej korzyści ze stosowania prawastatyny utrzymywały się i narastały przez 20 lat obserwacji. Szczegółowa analiza badań RCT sugeruje, że korzyści z obniżania LDL-C nie są stałe, ale wzrastają wraz z wydłużeniem czasu leczenia. Zgodnie z tym, każde obniżenie LDL-C o 1 mmol/l może być faktycznie związane z ponad 50% niższym ryzykiem choroby wieńcowej, gdy uwzględni się czas ekspozycji.

Wraz z rosnącymi dowodami bezpieczeństwa, leczenie statynami rozszerzono nawet na dzieci od 6 roku życia i młodzież z rodzinną hipercholesterolemią (FH).

Czy statyny działają ponad cholesterol?

Poza klasycznym działaniem hipolipemizującym, statyny mogą wykazywać działania plejotropowe, czyli niezwiązane bezpośrednio z regulacją receptora LDL. Cholesterol nie jest jedynym produktem końcowym HMG-CoA, dlatego hamowanie reduktazy HMG-CoA ma potencjał wywoływania efektów plejotropowych. Obejmują one efekty przeciwzapalne, antyoksydacyjne, przeciwwłóknieniowe, przeciwprzerostowe oraz wpływ na płytki krwi, funkcję śródbłonka i składniki ściany naczyniowej. Działania te wykazano w badaniach przedklinicznych, jednak ich kliniczne znaczenie pozostaje przedmiotem dyskusji, ponieważ równoważna redukcja LDL-C za pomocą innych mechanizmów (np. inhibitory PCSK9, kwas bempedoinowy) przynosi porównywalne korzyści w zapobieganiu miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej (ASCVD). Chociaż możliwe jest, że znaczące efekty plejotropowe statyn nie są w pełni osiągane przy klinicznie bezpiecznych dawkach, różne efekty statyn w schorzeniach niezwiązanych z ASCVD sugerują również działania niezwiązane bezpośrednio z obniżaniem cholesterolu.

Statyny wykazują również korzyści w schorzeniach niezwiązanych bezpośrednio z miażdżycą. Pacjenci z cukrzycą, przewlekłymi chorobami zapalnymi czy innymi stanami zwiększającymi ryzyko ASCVD odnoszą korzyści ze stosowania statyn poprzez prewencję zdarzeń sercowo-naczyniowych. Istnieją także dowody, głównie obserwacyjne, sugerujące korzystne działanie statyn w chorobach niezwiązanych z miażdżycą, takich jak: niewydolność serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby (MASLD/MASH), choroby immunologiczno-zapalne, infekcje, niektóre nowotwory (wątroby, prostaty, piersi i okrężnicy), osteoporoza czy zaburzenia poznawcze. Korzyści te mogą wynikać zarówno z efektów plejotropowych statyn, jak i z redukcji ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z tymi schorzeniami.

Należy zaznaczyć, że korzyści mogą również zależeć od czasu: korzyści ze stosowania statyn mogą istnieć we wcześniejszych, ale nie w późnych stadiach choroby. Dotyczy to na przykład przewlekłej choroby nerek, niewydolności serca, zaburzeń poznawczych i prawdopodobnie zespołu kruchości.

Jakie działania niepożądane obserwujemy przy terapii statynami?

Działania niepożądane statyn były monitorowane już od czasu badania 4S, podczas którego regularnie badano poziomy kinazy kreatynowej (CK) i transaminaz wątrobowych oraz przeprowadzano roczne badania okulistyczne. Poważne działania niepożądane w badaniu kontrolowanym placebo były bardzo rzadkie, a odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił zaledwie 6% w ciągu 5 lat, co wskazuje, że efekt nocebo nie był jeszcze istotnym czynnikiem. Późniejsze badania z zastosowaniem silniejszych statyn potwierdziły wczesne doświadczenia, z wyjątkiem zwiększonego ryzyka cukrzycy, które po raz pierwszy zgłoszono w badaniu JUPITER z rosuwastatyną w 2008 roku.

Bardzo ważne jest rozróżnienie rzeczywistych działań niepożądanych i prawdziwej nietolerancji statyn. Dolegliwości mięśniowe są najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi statyn, jednak w badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że ponad 90% wszystkich zgłoszeń objawów mięśniowych nie było związanych ze statyną. W związku z tym rutynowe badanie CK nie jest konieczne, ale poważne traktowanie skarg pacjentów jest istotne również ze względu na przestrzeganie zaleceń. Rzeczywiste działania niepożądane ze strony mięśni są możliwe przy stosowaniu statyn, zwłaszcza przy interakcjach lekowych lub u osób z określonymi predyspozycjami genetycznymi prowadzącymi do bardzo wysokich stężeń statyn we krwi. Mechanizmy są prawdopodobnie wieloczynnikowe. Bardzo rzadko podczas terapii statynami zgłaszano idiosynkratyczne reakcje, takie jak immunologiczna martwicza miopatia, jednak związek przyczynowy nie został jednoznacznie ustalony.

Dyskutowano również, czy wpływ statyn na mięśnie szkieletowe dotyczy również kardiomiocytów. Udowodnione kardioprotekcyjne działanie statyn oczywiście przeciwdziała temu, a typy mięśni różnią się biologicznie. Chociaż leczenie rosuwastatyną miało ograniczone korzyści u pacjentów z niewydolnością serca skurczową w badaniu CORONA, nie zaobserwowano nadmiernych działań niepożądanych.

Czy statyny są bezpieczne w kontekście wątroby, nerek i metabolizmu?

Mimo że wątroba jest narządem docelowym działania statyn, dziesięciolecia stosowania potwierdziły ich bezpieczeństwo hepatologiczne, a nawet sugerują działanie hepatoprotekcyjne. Może wystąpić wzrost transaminaz, ale prawdopodobnie nie ma on znaczenia klinicznego i nie wymaga przerwania leczenia. Nadmierny wzrost enzymów wątrobowych (np. ponad trzykrotność górnej granicy normy) oczywiście wymaga odpowiednich badań w kierunku określonej choroby wątroby. Rutynowe monitorowanie transaminaz nie jest konieczne.

Statyny o dużej sile działania mogą sprzyjać białkomoczowi, ale znaczenie kliniczne jest niejasne, a statyny pozostają podstawą terapii we wczesnej i umiarkowanej przewlekłej chorobie nerek. Skuteczność statyn zmniejsza się jednak w zaawansowanych stadiach choroby nerek.

Po pierwszym doniesieniu o ryzyku cukrzycy związanym z terapią statynową w 2008 roku, kilka badań zbadało tę zależność. Według metaanalizy randomizowanych badań, statyny powodują zależne od dawki i umiarkowane zwiększenie częstości występowania cukrzycy. Jednak większość przypadków występuje u osób już zagrożonych cukrzycą przed terapią statynową. Podkreśla to znaczenie kontroli masy ciała i zdrowej diety również podczas leczenia statynami.

Co ciekawe, w badaniu West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) stwierdzono 30% zmniejszenie rozwoju cukrzycy typu 2 u pacjentów leczonych prawastatyną. Sugerowano, że przeciwzapalne i śródbłonkowe działanie prawastatyny mogło być odpowiedzialne, podobnie jak jej działanie obniżające lipidy. W związku z tym związek statyny z cukrzycą może nie być jednoznaczny.

Nie ma dowodów na to, że terapia statynowa predysponuje do zespołu kruchości, ale obawy dotyczące statyn u starszych, osłabionych osób są jednak powszechne. Obawy te opierają się głównie na wielochorobowości i polipragmazji oraz potencjalnych problemach z mobilnością spowodowanych wpływem statyn na mięśnie. W chwili obecnej nie ma powodu do przerywania leczenia po 75. roku życia ani do powstrzymywania się od rozpoczęcia leczenia w profilaktyce wtórnej. Trwające badania porównujące atorwastatynę z placebo u osób w wieku 70-75+ rzucą więcej światła na skuteczność w profilaktyce pierwotnej w nadchodzących latach. W przypadku końcowego stadium życia i choroby terminalnej odstawienie leczenia zapobiegawczego, takiego jak statyny, jest istotne, ale w innych przypadkach odstawienie terapii statynowej nie jest proste i może powodować szkody.

Czym jest prawdziwa nietolerancja statyn?

Od początku stosowania klinicznego podejrzewano, że terapia statynowa wiąże się z niezliczonymi działaniami niepożądanymi, które zostały również wymienione w informacjach o produktach. Obejmują one różne efekty gastroenterologiczne, neurologiczne, immunologiczne i metaboliczne. Z wyjątkami wymienionymi powyżej, nie zostały one zweryfikowane w badaniach RCT, a w przypadku niektórych może być nawet prawdą coś przeciwnego. Ponieważ bezpodstawne informacje o działaniach niepożądanych mogą zmniejszyć przestrzeganie terapii statynowej, dokładne i prawdziwe raportowanie działań niepożądanych ma ogromne znaczenie.

Statynowa nietolerancja jest definiowana jako wystąpienie jednego lub więcej działań niepożądanych podczas terapii statyną, które ustępują lub zmniejszają się po redukcji dawki lub odstawieniu leku. Nietolerancja statyn może być całkowita lub częściowa. Aby zakwalifikować pacjenta jako nietolerującego statyn, należy podjąć próbę leczenia co najmniej dwoma statynami, z których przynajmniej jedna w najniższej zatwierdzonej dawce dobowej. W przeciwieństwie do zaślepionych badań, takich jak 4S, nietolerancja statyn może być zgłaszana nawet u 30% pacjentów w badaniach obserwacyjnych, co sugeruje istotny wpływ efektu nocebo, gdzie pacjent oczekuje szkody, co skutkuje odczuwanymi działaniami niepożądanymi.

Jak osiągnąć optymalną strategię terapii statynami?

Wraz z gromadzeniem dowodów, cele terapeutyczne, zwłaszcza w prewencji wtórnej, stały się niższe – przykładem jest aktualne zalecenie ESC/ESH dotyczące poziomu LDL-C poniżej 1,4 mmol/l. Częstym problemem jest to, jak leczenie statynami może sobie z tym poradzić i w jakim stopniu potrzebne są znacznie droższe leki, takie jak inhibitory PCSK9. Nawet najbardziej skuteczna statyna może być niewystarczająca, ale połączenie z generycznym ezetymibem znacznie poprawia osiąganie celu. Według ostatnich europejskich badań (EUROASPIRE V i SANTORINI), cele terapeutyczne są słabo osiągane w praktyce klinicznej. Poza ezetymibem, statyny można łączyć z margaryną ze stanolami/sterolami roślinnymi, kwasem bempedoinowym i inhibitorami PCSK9, aby lepiej osiągnąć zalecane cele.

Nieprzestrzeganie zaleceń stanowi poważny problem, a rezygnacja z leczenia opartego na dowodach może również powodować znaczne straty ekonomiczne. Co ważne, od dawna wiadomo, że przerwanie terapii statynami predysponuje do niepotrzebnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Przedstawiono kilka sposobów poprawy przestrzegania zaleceń dotyczących statyn. Ogólnie rzecz biorąc, najważniejsze jest przekazanie prawdziwych i wystarczających informacji nie tylko o korzyściach ze stosowania statyn, ale także o ryzyku, oraz poważne traktowanie skarg i obaw pacjentów dotyczących działań niepożądanych. Ostatecznie prawdziwa nietolerancja statyn występuje rzadziej niż powszechnie się uważa, co sugerowało już badanie 4S.

Biorąc pod uwagę sceptycyzm wobec teorii cholesterolowej sprzed 30 lat, można argumentować, że los, a przynajmniej postęp leczenia dyslipidemii, zależał od wyników badania 4S. Dlatego badanie 4S było kluczowe dla wzmocnienia roli poziomu LDL w osoczu jako podstawowego czynnika rozwoju ASCVD. Stopniowo, znaczenie skumulowanej ekspozycji na LDL-C, tzw. “lata życia z cholesterolem”, zostało podkreślone przez dowody obserwacyjne i genetyczne i jest obecnie fundamentalne dla projektowania strategii prewencyjnych. Ważnym spostrzeżeniem jest to, że korzyści z obniżania LDL-C nie wydają się być stałe, ale stale rosną wraz z dłuższym czasem leczenia (“hipoteza skumulowanej ekspozycji”). Chociaż całkowite ryzyko ASCVD było miernikiem kierującym terapią statynową w profilaktyce pierwotnej w wielu wytycznych, warto zauważyć, że to poziom LDL-C kierował włączeniem uczestników do badań RCT ze statynami wykazujących korzyści. Podkreśla to znaczenie profilaktyki pierwotnej, czyli skupienia się na młodych, aby zapobiec rozwojowi czynników ryzyka miażdżycy – nie tylko dyslipidemii – oraz potrzebę rozpoznawania podwyższonych poziomów lipidów w stanach genetycznych, takich jak FH lub wysoki poziom lipoproteiny(a), tak wcześnie, jak to możliwe.

Ponieważ statyny są dobrze tolerowane i niedrogie, a wiek odzwierciedla obciążenie CVD, sugerowane leczenie oparte na wieku i LDL-C byłoby idealne do kontrolowania rozwoju miażdżycy. Podkreśla to wyzwania związane z przeciwdziałaniem dezinformacji na temat statyn oraz poprawą dostępności do pomiaru i przestrzegania redukcji LDL-C.

Ponieważ leczenie w rzeczywistości zwykle nie rozpoczyna się, dopóki proces miażdżycowy – kliniczny lub subkliniczny – nie jest zaawansowany, ryzyko resztkowe ASCVD jest znaczne i wymaga skutecznej kontroli nie tylko LDL-C (w razie potrzeby z lekami innymi niż statyny), ale także innych lipoprotein aterogennych, a prawdopodobnie również stanu zapalnego. W dekadach po badaniu 4S epidemia otyłości nasiliła się na całym świecie i wzmocniła rolę lipoprotein resztkowych i stanu zapalnego oprócz LDL-C. Wyjaśniane są również specjalne cechy ApoB, ceramidów i efektów wykraczających poza cholesterol.

Chociaż statyny częściowo przynoszą korzyści również w tych obszarach, badane są liczne nowe terapie w badaniach “4S 2.0”, a zaawansowane techniki obrazowania subklinicznej ASCVD pomagają lepiej ukierunkować terapię w profilaktyce pierwotnej.

Podsumowanie

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) przeprowadzone ponad 30 lat temu stanowiło przełomowy moment w kardiologii, wykazując 30% redukcję śmiertelności całkowitej u pacjentów z chorobą wieńcową leczonych simwastatyną. To randomizowane badanie obejmujące 4444 pacjentów zapoczątkowało erę statyn i potwierdziło bezpieczeństwo oraz skuteczność hamowania syntezy cholesterolu. Kolejne dekady badań konsekwentnie potwierdzały, że redukcja LDL-C o 1 mmol/l wiąże się z 22% redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, ugruntowując paradygmat “im niżej, tym lepiej” oraz “im dłużej, tym lepiej” w obniżaniu cholesterolu LDL. Badania wykazały, że korzyści z długotrwałego leczenia statynami utrzymują się i narastają przez dekady, a każde obniżenie LDL-C może być związane z ponad 50% niższym ryzykiem choroby wieńcowej przy uwzględnieniu czasu ekspozycji. Poza działaniem hipolipemizującym statyny wykazują potencjalne efekty plejotropowe, w tym przeciwzapalne, antyoksydacyjne i wpływające na funkcję śródbłonka, choć ich kliniczne znaczenie pozostaje przedmiotem dyskusji. Statyny przynoszą również korzyści w schorzeniach niezwiązanych bezpośrednio z miażdżycą, takich jak niewydolność serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby czy niektóre nowotwory. Działania niepożądane statyn są rzadkie w badaniach kontrolowanych placebo, przy czym ponad 90% zgłaszanych objawów mięśniowych nie jest związanych ze statyną, co wskazuje na istotny wpływ efektu nocebo. Statyny są bezpieczne hepatologicznie, a nawet mogą działać hepatoprotekcyjnie, choć mogą umiarkowanie zwiększać ryzyko cukrzycy u osób już predysponowanych. Prawdziwa nietolerancja statyn występuje rzadziej niż powszechnie się uważa i wymaga próby leczenia co najmniej dwoma statynami. Głównym wyzwaniem pozostaje osiąganie zalecanych celów terapeutycznych w praktyce klinicznej oraz przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, co wymaga przekazywania rzetelnych informacji o korzyściach i ryzykach terapii. Współczesna strategia terapeutyczna podkreśla znaczenie wczesnej prewencji pierwotnej, skupienia na młodych pacjentach oraz rozpoznawania podwyższonych poziomów lipidów w stanach genetycznych tak wcześnie, jak to możliwe, aby zapobiec rozwojowi miażdżycy.