Czy simwastatyna zmienia oblicze leczenia ALS?
Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu mysim C57BL/6J SOD1G93A stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) dostarczyło nowych danych na temat potencjalnego zastosowania simwastatyny w leczeniu tej nieuleczalnej choroby neurodegeneracyjnej. Naukowcy zastosowali kompleksowe podejście łączące analizy proteomiczne i metabolomiczne, aby szczegółowo ocenić wpływ simwastatyny na patofizjologię ALS.
Badanie przeprowadzono na myszach transgenicznych C57BL/6J SOD1G93A (model ALS) i myszach typu dzikiego (WT), podzielonych na grupy: SOD1G93A + PBS oraz SOD1G93A + simwastatyna. Grupie leczonej podawano doustnie simwastatynę w dawce 20 mg/kg dziennie, począwszy od dziewiątego tygodnia życia. Oceniano przeżywalność, parametry behawioralne (test wspinaczkowy, test wiszenia, ocena deficytów neurologicznych) oraz zmiany histopatologiczne w rdzeniu kręgowym i mięśniach.
- Simwastatyna zwiększyła współczynnik przeżywalności myszy z ALS między 140. a 160. dniem życia
- Zaobserwowano wolniejszy spadek funkcji motorycznych u myszy leczonych simwastatyną
- Lek poprawił strukturę neuronalną i zwiększył liczbę neuronów ruchowych
- Wykazano zmniejszenie włóknienia mięśni u leczonych zwierząt
- Zidentyfikowano nowe potencjalne cele terapeutyczne: Apoa4 i Alb
Jakie korzyści wykazuje terapia w modelu myszy?
Wyniki wykazały, że od 140. do 160. dnia współczynnik przeżywalności w grupie otrzymującej simwastatynę był wyższy niż w grupie kontrolnej. Ponadto spadek wyników testu wspinaczkowego w grupie SOD1G93A + simwastatyna był wolniejszy niż w grupie SOD1G93A + PBS od 16. do 18. tygodnia. Badania histopatologiczne wykazały korzystny wpływ simwastatyny na strukturę neuronalną – po leczeniu aksony stały się względnie uporządkowane, liczba neuronów ruchowych rdzenia przedniego wzrosła, a obrzęk cytoplazmatyczny uległ zmniejszeniu. Dodatkowo barwienie Massona wykazało, że włóknienie mięśni brzuchatych łydki było znacząco zmniejszone w grupie leczonej simwastatyną.
Analiza proteomiczna zidentyfikowała 1130 różnicowo wyrażonych białek (DEP) między grupami WT i SOD1G93A + PBS, oraz 47 DEP między grupami SOD1G93A + PBS i SOD1G93A + simwastatyna. Analizy szlaków KEGG wykazały, że białka te są zaangażowane głównie w kaskady dopełniacza i koagulacji oraz metabolizm cholesterolu. Poprzez porównanie białek regulowanych w dół w grupie SOD1G93A + PBS i białek regulowanych w górę w grupie SOD1G93A + simwastatyna, zidentyfikowano Alb (albumina) i Apoa4 (apolipoproteina A-IV) jako wspólne cele.
Analiza metabolomiczna wykazała 45 różnicowych metabolitów między grupami WT i SOD1G93A + PBS oraz 13 między grupami SOD1G93A + PBS i SOD1G93A + simwastatyna. Metabolity te obejmowały głównie aminokwasy, węglowodany, kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne i peptydy. Interesującym odkryciem było zmniejszenie poziomu N-acetyloasparaginowego kwasu (NAA) w grupie leczonej simwastatyną, co wymaga dalszych badań, gdyż NAA jest kluczowym składnikiem ośrodkowego układu nerwowego.
- Badanie przeprowadzono tylko na modelu mysim – konieczne są dalsze badania kliniczne z udziałem pacjentów
- Wykorzystano ograniczoną liczbę zwierząt w badaniu
- Testy behawioralne miały charakter subiektywny
- Simwastatyna wpływa na szlaki sygnalizacyjne PI3K/AKT, PPAR oraz układ dopełniacza, co otwiera nowe możliwości terapeutyczne
Czy molekularne analizy potwierdzają efektywność leczenia?
Dalsze badania molekularne wykazały, że ekspresja Apoa4 była znacząco obniżona w grupie SOD1G93A + PBS w porównaniu z grupą WT, ale wzrosła po leczeniu simwastatyną. Podobnie, poziomy fosforylowanego PI3K, fosforylowanego AKT i PPARγ zmniejszyły się w grupie SOD1G93A + PBS, ale wzrosły po leczeniu simwastatyną. Dodatkowo, poziomy białek C4a, C3, C1qB i CRP były podwyższone w grupie SOD1G93A + PBS, ale obniżyły się po leczeniu simwastatyną, co sugeruje modulację procesów zapalnych.
Badanie to dostarcza nowych dowodów na skuteczność simwastatyny w leczeniu ALS, wskazując na jej działanie poprzez szlaki sygnalizacyjne PI3K/AKT, kaskady dopełniacza i koagulacji oraz szlak sygnałowy PPAR. Ponadto, po raz pierwszy zidentyfikowano Apoa4 i Alb w kontekście ALS, co otwiera nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Ze względu na ograniczoną liczbę zwierząt wykorzystanych w badaniu i subiektywny charakter testów behawioralnych, konieczne są dalsze badania, zwłaszcza z udziałem pacjentów z ALS, aby potwierdzić te obiecujące wyniki.
Podsumowanie
Badanie przeprowadzone na mysim modelu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) wykazało znaczące korzyści terapeutyczne simwastatyny. U myszy otrzymujących lek zaobserwowano wyższy współczynnik przeżywalności między 140. a 160. dniem oraz wolniejszy spadek funkcji motorycznych w porównaniu z grupą kontrolną. Simwastatyna wpłynęła korzystnie na strukturę neuronalną, zwiększając liczbę neuronów ruchowych i redukując włóknienie mięśni. Analizy proteomiczne i metabolomiczne ujawniły wpływ leku na kluczowe szlaki sygnalizacyjne, w tym PI3K/AKT i PPAR, oraz na regulację procesów zapalnych poprzez modulację białek układu dopełniacza. Badanie zidentyfikowało również nowe potencjalne cele terapeutyczne: Apoa4 i Alb. Pomimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania kliniczne z udziałem pacjentów z ALS dla potwierdzenia skuteczności tej terapii.
