Simwastatyna w nadciśnieniu wrotnym – alternatywa dla beta-blokerów

Czy simwastatyna może zastąpić beta-blokery w nadciśnieniu wrotnym?

Nadciśnienie wrotne w marskości wątroby pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym, szczególnie u pacjentów z przeciwwskazaniami do standardowej terapii. Chińscy badacze opisują dwa przypadki skutecznego zastosowania simwastatyny u pacjentów z marskością wątroby w przebiegu przewlekłego zakażenia HBV, u których nie można było zastosować nieselektywnych beta-blokerów (NSBB). Publikacja ukazała się w czasopiśmie Medicine.

Konsensus Baveno VII rekomenduje NSBB, takie jak carvedilol, jako terapię pierwszego rzutu w nadciśnieniu wrotnym. Jednak liczne przeciwwskazania – w tym blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia bez rozrusznika, astma oskrzelowa czy bradykardia zatokowa – znacząco ograniczają możliwości leczenia. Dodatkowo u pacjentów z opornym wodobrzuszem lub spontanicznym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej istnieją istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania NSBB.

Choć pojawiają się doniesienia sugerujące korzystny wpływ simwastatyny na włóknienie wątroby i ciśnienie wrotne, dane kliniczne z precyzyjną oceną skuteczności – zwłaszcza z wykorzystaniem złotego standardu diagnostycznego, jakim jest pomiar gradientu ciśnienia w żyle wrotnej (HVPG) – są nadal bardzo ograniczone.

Kim byli pacjenci i jak przebiegało leczenie?

Przypadek 1: 54-letni mężczyzna przyjęty z powodu nieprawidłowych parametrów wątrobowych i wodobrzusza. Badania potwierdziły marskość wątroby (LSM 21,9 kPa w elastografii) oraz klinicznie istotne nadciśnienie wrotne z HVPG = 12,9 mm Hg. Wiremię HBV stwierdzono na poziomie 2,63 × 10⁷ IU/ml, HBsAg wynosił 3291,45 IU/ml. Pacjent otrzymał terapię przeciwwirusową (tenofowir alafenamid) oraz carvedilol w dawce 6,25 mg/dobę. Po tygodniu leczenia wystąpiła znacząca bradykardia (48-55/min), co wymusiło odstawienie beta-blokera i wprowadzenie simwastatyny 10 mg/dobę.

Przypadek 2: 62-letni mężczyzna z 5-letnią historią marskości wątroby w przebiegu HBV, długotrwale leczony entecawirem. Przy przyjęciu stwierdzono bradykardię zatokową (49/min) oraz HVPG = 9,4 mm Hg. Ze względu na bradykardię (bezwzględne przeciwwskazanie do carvedilolu) zdecydowano o włączeniu simwastatyny 10 mg/dobę. Pacjent samowolnie przerwał terapię po tygodniu. Rok później, przy ponownej hospitalizacji z powodu nasilenia objawów, HVPG wzrosło do 10,0 mm Hg. Po wznowieniu simwastatyny i 3 miesiącach leczenia HVPG spadło do 6,9 mm Hg.

Jaką skuteczność wykazała simwastatyna w redukcji HVPG?

W pierwszym przypadku, po 7 miesiącach terapii simwastatyną połączonej z leczeniem przeciwwirusowym, HVPG zmniejszyło się z 12,9 mm Hg do 9,9 mm Hg – redukcja o 23,2%. Wartość LSM w elastografii spadła z 21,9 kPa do 14,2 kPa, a następnie do 8,4 kPa po kolejnych 4 miesiącach obserwacji. Wiremię HBV skutecznie kontrolowano – spadek z 2,63 × 10⁷ do <10² IU/ml. Stężenie albuminy wzrosło z 37 g/l do 45,1 g/l, a aktywność ALT i AST normalizowała się (ALT: 96 → 29 U/l, AST: 47 → 26 U/l).

W drugim przypadku, po ponownym włączeniu simwastatyny i 3 miesiącach terapii, HVPG zmniejszyło się z 10,0 mm Hg do 6,9 mm Hg – redukcja o 31,0%. LSM pozostawało stabilne (12,3-13,5 kPa), natomiast parametr CAP (controlled attenuation parameter) wskazujący na stłuszczenie wątroby uległ poprawie (217 → 176 dB/m). Funkcja wątroby pozostała stabilna przez cały okres obserwacji, a wiremię HBV utrzymywano poniżej progu wykrywalności dzięki długotrwałej terapii entecawirem.

„Nasze obserwacje potwierdzają, że terapia przeciwwirusowa w połączeniu z simwastatyną stanowi obiecującą opcję terapeutyczną w nadciśnieniu wrotnym u pacjentów z marskością wątroby w przebiegu HBV” – piszą autorzy publikacji.

Jak simwastatyna wpływa na ciśnienie wrotne?

Simwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, od dekad stosowana jest w leczeniu dyslipidemii. Jej potencjał w redukcji nadciśnienia wrotnego wynika z wielokierunkowego mechanizmu działania na poziomie śródbłonka naczyniowego wątroby. Lek hamuje szlak sygnałowy p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase), zwiększa ekspresję i aktywność eNOS (endothelial nitric oxide synthase) w komórkach śródbłonka żyły pępowinowej oraz promuje ekspresję KLF2 (Krüppel-like factor 2).

Te mechanizmy prowadzą do zwiększonej produkcji tlenku azotu (NO) – kluczowego wazodilatora, którego niedobór w marskości wątroby przyczynia się do zwiększonego oporu naczyniowego wewnątrzwątrobowego. Simwastatyna redukuje ten opór, poprawiając perfuzję wątrobową. Dodatkowo wykazuje działanie przeciwwłóknieniowe – obniża poziom hialuronidazy i prokolagenu typu III w surowicy, co może spowalniać postęp marskości.

Wcześniejsze badania kliniczne, choć bez precyzyjnej oceny HVPG, wykazywały zmniejszenie średnicy żyły wrotnej i śledzionowej po zastosowaniu simwastatyny, co pośrednio wskazywało na redukcję ciśnienia wrotnego. Opisywane przypadki są pierwszymi udokumentowanymi obserwacjami potwierdzającymi skuteczność simwastatyny w oparciu o złoty standard diagnostyczny – pomiar HVPG.

Dlaczego simwastatyna może być alternatywą dla beta-blokerów?

Carvedilol i inne NSBB stanowią podstawę farmakologicznego leczenia nadciśnienia wrotnego, redukując HVPG poprzez zmniejszenie przepływu krwi w układzie wrotnym (efekt beta-blokady) oraz rozszerzenie naczyń trzewnych (blokada receptorów α₁). Jednak ich stosowanie ograniczają liczne przeciwwskazania i działania niepożądane.

W pierwszym opisywanym przypadku carvedilol wywołał istotną klinicznie bradykardię już po tygodniu terapii, co zmusiło do jego odstawienia. W drugim przypadku bradykardia zatokowa obecna już przy przyjęciu (49/min) stanowiła bezwzględne przeciwwskazanie do włączenia NSBB. Dodatkowo u pacjentów z opornym wodobrzuszem lub spontanicznym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej istnieją obawy dotyczące potencjalnego pogorszenia czynności nerek i rozwoju zespołu wątrobowo-nerkowego.

Simwastatyna nie wywołuje bradykardii ani hipotensji, co czyni ją bezpieczną opcją u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca czy niskim ciśnieniem tętniczym. W opisywanych przypadkach tętno i ciśnienie pozostawały stabilne przez cały okres leczenia. Co więcej, simwastatyna może wywierać dodatkowe korzystne efekty poprzez działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe, czego nie obserwuje się w terapii NSBB.

Jak monitorować skuteczność leczenia simwastatyną?

Pomiar HVPG, choć inwazyjny, pozostaje najdokładniejszą metodą oceny ciśnienia wrotnego i odpowiedzi na leczenie. W opisywanych przypadkach HVPG mierzono poprzez cewnikowanie żyły łokciowej, co pozwoliło na bezpośrednią i precyzyjną ocenę skuteczności terapii. Redukcja HVPG o ≥20% lub do wartości <12 mm Hg koreluje z mniejszym ryzykiem krwawienia z żylaków przełyku i lepszym rokowaniem długoterminowym.

W praktyce klinicznej, gdzie dostęp do pomiaru HVPG może być ograniczony, przydatne są metody nieinwazyjne. Elastografia przejściowa (FibroScan) z pomiarem sztywności wątroby (LSM) może służyć jako marker pośredni – w pierwszym przypadku LSM spadło z 21,9 kPa do 8,4 kPa w ciągu 11 miesięcy obserwacji. Badania ultrasonograficzne z oceną średnicy żyły wrotnej i śledzionowej również mogą dostarczyć użytecznych informacji o dynamice zmian.

Regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych jest niezbędne – funkcja wątroby (bilirubina, aminotransferazy, albumina), czynność nerek (kreatynina, mocznik) oraz enzymy mięśniowe (CK, CKMB) w kontekście potencjalnej miopatii polekowej. W obu przypadkach wszystkie parametry pozostawały stabilne, nie odnotowano hepatotoksyczności ani nefrotoksyczności.

Dla kogo simwastatyna może być szczególnie wartościową opcją?

Simwastatyna w dawce 10 mg/dobę może stanowić alternatywę terapeutyczną dla następujących grup pacjentów z nadciśnieniem wrotnym w przebiegu marskości wątroby:

• Chorzy z bradykardią zatokową (częstość rytmu <50/min) – bezwzględne przeciwwskazanie do NSBB
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia bez wszczepionego rozrusznika
• Osoby z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, u których beta-blokery mogą wywołać skurcz oskrzeli
• Chorzy z hipotensją (ciśnienie skurczowe <90 mm Hg), u których NSBB mogą pogłębić zaburzenia hemodynamiczne
• Pacjenci nietolerujący NSBB z powodu objawowych działań niepożądanych (zawroty głowy, osłabienie, zaburzenia erekcji)

Szczególnie obiecujące wydaje się zastosowanie simwastatyny u pacjentów z marskością wątroby w przebiegu HBV, gdzie równoczesna terapia przeciwwirusowa (analogi nukleozydowe/nukleotydowe) stanowi podstawę leczenia. W obu opisywanych przypadkach skuteczna kontrola wiremii HBV (tenofowir alafenamid, entecawir) w połączeniu z simwastatyną przyniosła efekt synergistyczny – zarówno w zakresie redukcji HVPG, jak i poprawy parametrów wątrobowych.

Warto podkreślić, że w drugim przypadku samowolne przerwanie terapii simwastatyną przez pacjenta wiązało się ze wzrostem HVPG w ciągu roku (z 9,4 do 10,0 mm Hg), a ponowne włączenie leku przyniosło spektakularną poprawę (spadek do 6,9 mm Hg). Ta obserwacja sugeruje, że efekt simwastatyny jest odwracalny i wymaga regularnego stosowania.

Jakie są ograniczenia tych obserwacji?

Głównym ograniczeniem jest niewielka liczba przypadków (n=2), co uniemożliwia wyciąganie szerszych wniosków i ocenę częstości odpowiedzi na leczenie w populacji pacjentów z marskością wątroby. Nie wiadomo, jaki odsetek chorych odniesie podobną korzyść z terapii simwastatyną – konieczne są prospektywne badania kliniczne z większą grupą pacjentów.

Okres obserwacji, choć wystarczający do oceny krótkoterminowej skuteczności (7-11 miesięcy w przypadku 1, łącznie 16 miesięcy w przypadku 2), nie pozwala na wnioskowanie o długoterminowym bezpieczeństwie i trwałości efektu terapeutycznego. Nie wiadomo, czy redukcja HVPG utrzyma się w perspektywie wieloletniej i czy przełoży się na zmniejszenie ryzyka dekompensacji marskości czy rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

Brak randomizacji i grupy kontrolnej uniemożliwia rozdzielenie efektu samej terapii przeciwwirusowej od działania simwastatyny. Choć w drugim przypadku pacjent był już wcześniej leczony entecawirem bez poprawy HVPG, to dodanie simwastatyny przyniosło wyraźny efekt, co pośrednio sugeruje jej niezależny wpływ. Niemniej kontrolowane badania kliniczne są niezbędne do jednoznacznego potwierdzenia skuteczności.

Nie oceniono również wpływu simwastatyny na twarde punkty końcowe – takie jak częstość krwawienia z żylaków przełyku, rozwój wodobrzusza, encefalopatia wątrobowa czy przeżycie. Redukcja HVPG jest uznanym markerem zastępczym, ale ostatecznym celem leczenia jest poprawa rokowania i jakości życia pacjentów.

Co te przypadki wnoszą do praktyki klinicznej?

Opisane przypadki stanowią pierwsze udokumentowane obserwacje skutecznego zastosowania simwastatyny w nadciśnieniu wrotnym u pacjentów z marskością wątroby w przebiegu HBV, potwierdzone złotym standardem diagnostycznym – pomiarem HVPG. Redukcja gradientu ciśnienia o 23-31% w ciągu 3-7 miesięcy leczenia, przy braku działań niepożądanych, sugeruje, że simwastatyna może stanowić wartościową alternatywę dla pacjentów z przeciwwskazaniami do beta-blokerów.

Mechanizm działania simwastatyny – zwiększenie produkcji tlenku azotu i redukcja oporu naczyniowego wewnątrzwątrobowego – jest komplementarny do efektów NSBB, a jej profil bezpieczeństwa może być korzystniejszy u wybranych grup pacjentów. Połączenie skutecznej terapii przeciwwirusowej z simwastatyną wydaje się szczególnie obiecujące w marskości wątroby związanej z HBV.

Konieczne są jednak prospektywne, randomizowane badania kliniczne z większą liczbą pacjentów i dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo simwastatyny w tej wskazaniu. Do czasu uzyskania takich danych simwastatyna może być rozważana jako opcja terapeutyczna u starannie wyselekcjonowanych pacjentów z przeciwwskazaniami do standardowego leczenia, przy ścisłym monitorowaniu parametrów laboratoryjnych i – w miarę możliwości – HVPG.