Jakie czynniki determinują regenerację zębodołu?
Procesy przebudowy tkanek miękkich i twardych wyrostka zębodołowego po ekstrakcji zęba są nieuniknione i zależą od wielu czynników, takich jak rozmiar zębodołu, grubość błony śluzowej, czynniki metaboliczne oraz obciążenia funkcjonalne. Resorpcja kości jest procesem nieuchronnym i może utrudniać późniejsze umieszczenie implantu, o ile nie zostaną podjęte odpowiednie kroki w celu jej zachowania i regeneracji. Prawidłowe postępowanie z wyrostkiem zębodołowym po zabiegu zmniejsza resorpcję i może znacząco poprawić umieszczenie implantu zarówno pod względem funkcjonalnym, jak i estetycznym.
Kość autogenna jest obecnie najbardziej przewidywalnym materiałem do procesów augmentacji, jednak jej pozyskiwanie wiąże się z ograniczonymi zasobami oraz komplikacjami takimi jak krwawienie, ból i infekcje. Z tego względu poszukiwane są substytuty przeszczepów kostnych, które mogą zredukować powikłania w miejscu dawczym i zwiększyć wskaźnik powodzenia implantacji. Statyny, w tym simwastatyna, to powszechnie stosowane leki obniżające poziom lipidów, działające poprzez szlak mewalonianowy. Badania wykazały, że mogą one regulować odpowiedź zapalną poprzez mechanizm niezależny od redukcji cholesterolu. Simwastatyna wyróżnia się wśród statyn zdolnością do przenikania przez błonę komórkową i krótszym czasem działania. Posiada potencjał aktywacji osteoblastów i hamowania osteoklastów, zwiększając różnicowanie osteoblastów poprzez stymulację białek morfogenetycznych kości typu 2 (BMP-2), co może być pomocne w gojeniu kości i chrząstki jamy ustnej.
Wcześniejsze badania wykazały skuteczność stosowania simwastatyny w leczeniu różnych zmian, takich jak obszary poddziąsłowe w zmianach przyzębia, II klasa zajęcia furkacji, obszary poddziąsłowe u palaczy z zapaleniem przyzębia, obszary dziąsłowe u pacjentów z cukrzycą typu II oraz w obrębie zatoki szczękowej. Potencjał tych leków w gojeniu tkanek miękkich i zapaleniu stawów skroniowo-żuchwowych również został udokumentowany. Istnieją jednak sprzeczne dane dotyczące stosowania statyn, a czynniki takie jak metoda podawania i czas ekspozycji mogą wpływać na efekt działania simwastatyny.
Kluczowe wnioski z badania:
- Simwastatyna w połączeniu z kolagenem zwiększa regenerację kości w zębodołach poekstrakcyjnych (69,28% vs 52,76% w grupie kontrolnej)
- Nie zaobserwowano istotnych reakcji na ciało obce ani pozostałości materiału przeszczepowego w obu grupach
- Tylko 23,5% przypadków w grupie kontrolnej wykazało łagodne reakcje zapalne
- Metoda może stanowić skuteczną alternatywę dla przeszczepów kości autogennej
Jak przeprowadzono badanie kliniczne?
Niniejsze badanie miało na celu ocenę i porównanie odsetka tworzenia kości w zębodołach po ekstrakcji leczonych simwastatyną z kolagenem w porównaniu do stosowania samego kolagenu. W pojedynczo maskowanym, randomizowanym badaniu klinicznym uwzględniającym płeć i wiek, wybrano 40 pacjentów zgłaszających się do Katedry Periodontologii Wydziału Stomatologicznego Uniwersytetu Nauk Medycznych Shahid Sadoughi w Yazd. Wszystkich pacjentów poddano ekstrakcji zębów bez rokowania i podzielono na grupy leczenia i kontrolną. Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i wytycznymi Consort 2010.
Do badania włączono pacjentów z zębami przedtrzonowymi i trzonowymi bez rokowania, kwalifikujących się do implantacji. Wykluczono osoby z zapaleniem przyzębia, chorobami ogólnoustrojowymi jak cukrzyca, ciężarne, pacjentów po radioterapii i stosujących leki steroidowe, palaczy oraz osoby z historią ogólnoustrojowego stosowania statyn. Pacjentów podzielono na grupy leczenia i kontrolną według tabeli liczb losowych. Chirurg znał przydział do grupy, ale pacjenci i patolog byli zaślepieni.
Przed zabiegiem przeprowadzono płukanie jamy ustnej 0,2% roztworem glukonianu chlorheksydyny przez 1 minutę. Po znieczuleniu miejscowym 2% lidokainą z adrenaliną 1:100 000, uniesiono płat śluzówkowo-okostnowy pełnej grubości i usunięto ząb bez rokowania. Ścianę zębodołu oczyszczono i przepłukano roztworem soli fizjologicznej. W grupie badanej w zębodole umieszczono 10 mg simwastatyny (jedna tabletka 10 mg w formie sproszkowanej) w połączeniu z kolagenem, natomiast w grupie kontrolnej umieszczono wyłącznie kolagen. Zębodół pokryto bezkomórkowym allograftem skórnym o wymiarach 10×10 mm, a płat zamknięto szwem Vicryl 3-0, aby uzyskać pierwotne zamknięcie. Po dwóch miesiącach od ekstrakcji pobrano próbki kostne za pomocą trepanu chirurgicznego o średnicy 3,5 mm ze środkowej części zębodołu do badania histologicznego.
Próbki kostne utrwalono w 10% roztworze formaliny przez 48 godzin i zdekalsyfikowano w kwasie mrówkowym przez tydzień. Histologiczne przekroje podłużne o grubości 5 μm wybarwiono hematoksyliną i eozyną (H&E). W każdej próbce wybrano 5 pól o najwyższej gęstości kostnej przy powiększeniu ×400 i wykonano zdjęcia za pomocą kamery podłączonej do mikroskopu. Do analizy obrazów wykorzystano oprogramowanie ImageJ. Dodatkowo oceniono reakcję na ciało obce, reakcję zapalną i cechy histologiczne materiału zastępującego kość.
Czy simwastatyna zwiększa tworzenie kości?
Podstawowym punktem końcowym badania była ilość nowo utworzonej kości, mierzona jako odsetek powierzchni tkanki kostnej w całkowitej powierzchni tkanki. Drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetki reakcji zapalnych, pozostałości substytutów kostnych i reakcji na ciało obce w całkowitej powierzchni tkanki. Z 40 pacjentów włączonych do badania, 35 ukończyło badanie. Średni wiek wynosił 42,50±14,52 lat w grupie badanej i 34,47±15,02 lat w grupie kontrolnej. Grupa badana składała się z 13 mężczyzn i 5 kobiet, a grupa kontrolna z 7 mężczyzn i 10 kobiet. Leczeniu simwastatyną poddano 18 zębodołów, a 17 bez niej. Nie stwierdzono istotnej różnicy w wieku i płci między obiema grupami.
Wyniki badania wykazały, że tworzenie kości w grupie badanej było znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej. Średni odsetek tworzenia kości w grupie badanej wyniósł 69,28% (SD 3,93%), podczas gdy w grupie kontrolnej 52,76% (SD 2,01%), z wartością p=0,0001. Do wyeliminowania czynników zakłócających związanych z wiekiem i płcią zastosowano wieloraką regresję liniową. Analizy te wykazały, że po dopasowaniu wieku i płci, istniała statystycznie istotna różnica między grupą badaną a kontrolną.
Czy utrzymanie wyrostka zębodołowego ma kluczowe znaczenie?
Zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej nie zaobserwowano reakcji na ciało obce ani pozostałości substytutów kostnych. W związku z tym obie grupy nie wykazały istotnych różnic w histologicznych cechach reakcji na ciało obce i pozostałości substytutów kostnych. W obu grupach nie zaobserwowano nacieku komórek zapalnych, z wyjątkiem 23,5% grupy kontrolnej, która wykazała łagodne przewlekłe reakcje zapalne.
Zachowanie wyrostka zębodołowego, określane również jako zachowanie zębodołu, zostało po raz pierwszy opisane jako utrzymanie kości w 1982 roku. Kształt i objętość wyrostka zębodołowego są determinowane przez obecność lub brak zębów oraz ich nachylenie w kości. Ze względu na kontrowersje dotyczące wyboru materiału w augmentacji zębodołu, podejmowanie decyzji o wyborze materiałów w przeszczepach zębodołowych jest istotne. Ze względu na ograniczone miejsca dawcze do pobierania kości autogennej i związaną z tym chorobowość, wiele badań zaleca stosowanie alternatywnego materiału jako substytutu kości autogennej.
Biorąc pod uwagę przeciwbakteryjne, przeciwzapalne i osteopromujące właściwości statyn, ich miejscowe stosowanie jest zalecane jako terapia wspomagająca chirurgiczne i niechirurgiczne leczenie chorób przyzębia. Mając na uwadze znaczenie zachowania kości podczas ekstrakcji zęba i zmniejszenie resorpcji kości po ekstrakcji, szczególnym celem tego badania była ocena wpływu simwastatyny na regenerację kości w ludzkich zębodołach po ekstrakcji zęba, definiowana jako proporcja nowo utworzonej kości.
Ważne aspekty metodologiczne:
- Badanie przeprowadzono na 40 pacjentach (35 ukończyło badanie)
- Zastosowano dawkę 10 mg simwastatyny w połączeniu z kolagenem
- Ocenę histologiczną przeprowadzono po 2 miesiącach od zabiegu
- Z badania wykluczono osoby z zapaleniem przyzębia, chorobami ogólnoustrojowymi, palaczy oraz stosujących systemowo statyny
- Badanie było pojedynczo zaślepione – chirurg znał przydział do grupy, ale pacjenci i patolog nie
Jak wyniki badania wpisują się w szerszy kontekst?
W niniejszym badaniu porównanie obu grup wykazało, że odsetek tworzenia kości był wyższy w grupie kolagenu i simwastatyny w porównaniu z drugą grupą, co jest zgodne z wynikami poprzednich badań. Badanie Wu i wsp. wskazało na skuteczność zachowania kości zębodołowej po miejscowym zastosowaniu simwastatyny. W przeciwieństwie do obecnego badania, powyższe badanie było przeprowadzone na zwierzętach i nie może być wiarygodnie uogólnione na ludzi. Ponadto, w powyższym badaniu jako nośnik simwastatyny zastosowano polilaktyd-ko-glikolid, w przeciwieństwie do kolagenu w naszym badaniu. Okres obserwacji wynosił dwa miesiące, a grupy leczenia i kontrolna różniły się w obu badaniach.
Rao i wsp. przeprowadzili ocenę radiograficzną i określili parametry kliniczne po miejscowym podaniu simwastatyny u palaczy z przewlekłym zapaleniem przyzębia. W tym badaniu oceniono parametry kliniczne, takie jak głębokość sondowania i utrata przyczepu klinicznego, w okresach obserwacji 6 i 9 miesięcy. Wstrzyknęli oni żel simwastatyny do kieszonek przyzębnych, w których występowały pionowe ubytki kostne. W miejscach, gdzie zastosowano simwastatynę, osiągnięto znacznie większe wypełnienie ubytków pionowych w porównaniu z grupą placebo. Ich metody całkowicie różniły się od obecnego badania, gdyż sposób aplikacji simwastatyny był inny. Po dwóch miesiącach jakość i ilość kości w zębodole oceniano histologicznie, a palacze zostali wykluczeni. Jednakże oba badania są wartościowe, ponieważ zostały przeprowadzone na ludziach.
Tanabe i wsp. wykazali potencjał fluwastatyny w regeneracji kości w badaniu na zwierzętach. W przeciwieństwie do obecnego badania, powyższe badanie było przeprowadzone poza środowiskiem jamy ustnej. Yaghobee i wsp. ocenili skuteczność podawania simwastatyny z materiałem kostnym bydlęcym w celu augmentacji ludzkiej zatoki szczękowej w projekcie split-mouth. Badanie to wykazało, że ilość nowo utworzonej kości i pozostałych cząstek nie różniła się istotnie między obiema grupami, mimo że miejscem operacyjnym była zatoka szczękowa, a okres obserwacji wynosił 9 miesięcy.
Diniz i wsp. badali wpływ miejscowego zastosowania simwastatyny (10 mg) na regenerację kości po chirurgicznym usunięciu obustronnie zatrzymanych trzecich zębów trzonowych żuchwy. Wyniki radiograficzne faworyzowały simwastatynę, wskazując, że miejscowe zastosowanie simwastatyny może być efektywnym kosztowo i prostym sposobem przyspieszenia regeneracji kostnej. Koç i wsp. ocenili kombinację melatoniny i simwastatyny na regenerację kości u szczurów. Wykazali oni, że kombinacja melatoniny i simwastatyny miała synergistyczny wpływ na regenerację kości.
Jakie są ograniczenia metodyczne badania?
Metody zastosowane w niniejszym badaniu były podobne do tych użytych przez Sezavar i wsp. Jednakże różnice polegają na tym, że projekt naszego badania nie był typu split-mouth, a grupy leczenia i kontrolna miały różne i oddzielne modele, co stanowi ograniczenie naszego badania. Warto zauważyć różne dawki simwastatyny w obu badaniach. Nasze badanie oceniało również obecność lub brak reakcji na ciało obce oraz ilość pozostałości materiału przeszczepowego. Tylko 23,5% badanych z grupy kontrolnej w naszym badaniu wykazało reakcję zapalną.
W przeciwieństwie do naszego badania, próbki niektórych badań stanowiły modele zwierzęce. W niniejszym badaniu przeprowadzono ocenę histologiczną, w przeciwieństwie do ocen radiograficznych i klinicznych w innych badaniach. Oceny histologiczne obecnego badania mogły dokładniej ocenić jakość i ilość kości. Innym ograniczeniem naszego badania było odbicie płata, które może wpływać na resorpcję kości. Należy zauważyć, że procedura ta została przeprowadzona zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej, a obie grupy były przez nią dotknięte.
Podsumowując, wyniki niniejszego badania wykazały, że stosowanie simwastatyny w zębodołach po ekstrakcji zęba skutkowało wyższym tworzeniem kości w porównaniu do gojenia zębodołu z samym kolagenem. Dlatego może ona być skuteczną substancją w okresie gojenia zębodołów po ekstrakcji, aby uzyskać więcej zmineralizowanej kości. Zastosowanie simwastatyny w połączeniu z kolagenem jako materiałem wypełniającym zębodół po ekstrakcji zęba może stanowić obiecującą metodę zwiększenia regeneracji kostnej, co jest szczególnie istotne w kontekście planowania późniejszej implantacji.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie kliniczne na 40 pacjentach oceniało skuteczność simwastatyny w połączeniu z kolagenem w regeneracji kości zębodołowej po ekstrakcji zęba. W grupie otrzymującej simwastatynę zaobserwowano znacząco wyższy odsetek tworzenia kości (69,28%) w porównaniu do grupy kontrolnej stosującej sam kolagen (52,76%). Simwastatyna wykazała potencjał w aktywacji osteoblastów i hamowaniu osteoklastów poprzez stymulację białek morfogenetycznych kości. W obu grupach nie zaobserwowano istotnych reakcji na ciało obce ani pozostałości substytutów kostnych. Wyniki wskazują, że miejscowe zastosowanie simwastatyny może być skuteczną metodą zwiększenia regeneracji kostnej po ekstrakcji zęba, szczególnie w kontekście planowanej implantacji. Jest to szczególnie istotne ze względu na ograniczenia związane z pobieraniem kości autogennej i poszukiwaniem alternatywnych materiałów do augmentacji.
