Czy OIS przewiduje zaburzenia przed widocznymi deficytami?
Badanie kohortowe przeprowadzone przez zespół badaczy z Montreal Neurological Institute wykazało, że optyczne obrazowanie sygnałów wewnętrznych (OIS) może skutecznie wykrywać zaburzenia w neurowaskularnej kooperacji (NVC) i funkcjonalnej łączności spoczynkowej (RSFC) przed wystąpieniem deficytów pamięciowych w mysim modelu choroby Alzheimera (AD).
Badanie przeprowadzono na transgenicznych myszach APP-J20 noszących ludzkie mutacje Swedish (K670N, M671L) i Indiana (V717F) oraz ich odpowiednikach dzikiego typu (WT). Zwierzęta zostały losowo przydzielone do grup otrzymujących simwastatynę (SV, ~40 mg/kg masy ciała dziennie) lub wody pitnej, począwszy od 3. miesiąca życia przez okres 5 miesięcy. Badacze monitorowali funkcje poznawcze, odpowiedzi neurowaskularne i łączność funkcjonalną spoczynkową przy użyciu OIS zarówno u myszy przebudzonych, jak i znieczulonych.
- OIS wykrywa zaburzenia mózgowe przed pojawieniem się objawów choroby Alzheimera
- U 3-miesięcznych myszy APP zaobserwowano:
– Zmniejszone stężenie oksyhemoglobiny i hemoglobiny całkowitej
– Zaburzenia w bilateralnej łączności funkcjonalnej
– Brak widocznych deficytów pamięciowych - Deficyty pamięci pojawiły się dopiero u myszy w wieku 5,5-8 miesięcy
- Wczesne zastosowanie simwastatyny skutecznie przywracało funkcje pamięciowe i poprawiało odpowiedzi naczyniowe
Jakie zmiany hemodynamiczne i sieciowe obserwujemy?
Młode (3-miesięczne) myszy APP nie wykazywały deficytów pamięci w testach rozpoznawania nowych obiektów (NOR) i labiryncie Barnesa, ale już na tym etapie prezentowały znaczące zmiany w odpowiedziach hemodynamicznych wywołanych stymulacją wąsikową. U 3-miesięcznych myszy APP zaobserwowano zmniejszenie stężenia oksyhemoglobiny (HbO) i całkowitej hemoglobiny (HbT) oraz opóźnienie w osiąganiu szczytowych wartości hemodynamicznych w porównaniu z myszami WT. Zaburzenia te występowały zarówno u myszy przebudzonych, jak i znieczulonych.
Analiza RSFC wykazała wczesne zaburzenia w bilateralnej łączności funkcjonalnej (BC) w korze ruchowej (M) i zakręcie obręczy (C) u 3-miesięcznych myszy APP. U starszych myszy (8 miesięcy) zaobserwowano dodatkowo spadek BC w korze somatosensorycznej (S). Młode myszy APP wykazywały zwiększoną siłę łączności funkcjonalnej w korcie czołowej (F) w obrębie sieci trybu domyślnego (DMN) oraz poważną hipokonektywność w korcie somatosensorycznej (S) i wzrokowej (V) w obrębie sieci czuciowo-ruchowej (SM). Wraz z postępem choroby, u 5,5-miesięcznych myszy APP zaobserwowano zwiększoną łączność w DMN, która następnie zmniejszyła się u 8-miesięcznych myszy APP.
Deficyty pamięci roboczej i przestrzennej pojawiły się u myszy APP w wieku 5,5 i 8 miesięcy, co potwierdzono w testach labiryntu Y oraz labiryntu Barnesa. Pięciomiesięczne leczenie simwastatyną skutecznie przywróciło pamięć przestrzenną i roboczą u myszy APP. Ponadto, SV poprawiła odpowiedzi NVC oraz przeciwdziałała specyficznym dla AD zmianom w RSFC, szczególnie zapobiegając spadkowi BC w korcie somatosensorycznej.
Co mówią badania elektrofizjologiczne i komórkowe?
Badania elektrofizjologiczne wykazały zmiany w aktywności neuronalnej u myszy APP, w tym zmniejszenie mocy pasm gamma i wysokiej gamma, które są związane ze zmianami hemodynamicznymi wywołanymi aktywnością neuronalną. U 3-miesięcznych myszy APP zaobserwowano niewielki spadek w paśmie theta o niższej częstotliwości (-10,7%) oraz znaczący spadek w pasmach gamma o niskiej (-32,4%) i wysokiej częstotliwości (-37,2%). Podobnie u 9-miesięcznych myszy APP stwierdzono spadek w paśmie wysokiej gamma (-26,6%) wraz ze wzrostem w pasmach o niższej częstotliwości (alfa: +20,3%; beta: +29,4%). Sugeruje to, że zaburzenia NVC i RSFC mogą mieć różne podłoże.
Badacze podkreślają, że dysfunkcja któregokolwiek z komponentów jednostki neurowaskularnej, obejmującej neurony, astrocyty, perycyty, komórki mięśni gładkich i komórki śródbłonka, może wpływać na NVC i prowadzić do poważnych konsekwencji neurologicznych. U myszy APP-J20 aktywowane są astrocyty, co prowadzi do stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, jednak konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia dokładnego udziału komórek naczyniowych i glejowych w zaburzeniach NVC i FC.
- OIS może służyć jako wczesne narzędzie diagnostyczne w chorobie Alzheimera
- Wczesna interwencja simwastatyną wykazuje potencjał terapeutyczny poprzez:
– Poprawę funkcji śródbłonka i mięśni gładkich naczyń
– Zwiększenie przepływu krwi w mózgu
– Regulację białek związanych z pamięcią - Badanie potwierdza znaczenie wczesnej diagnostyki i prewencyjnego podejścia w leczeniu choroby Alzheimera
Czy badania zmieniają podejście do prewencji AD?
Warto zauważyć, że badania przeprowadzono zarówno na myszach przebudzonych, jak i znieczulonych ketaminą/ksylazyną. Odpowiedzi były wyższe u myszy przebudzonych, ale nadal wiarygodnie wykrywalne u zwierząt znieczulonych. Chociaż znieczulenie wpływa na przetwarzanie neuronalne i może zakłócać odpowiedzi NVC i RSFC, stopień zmian zależy od rodzaju środka znieczulającego i jego głębokości. Autorzy zaobserwowali, że pomimo niższych odpowiedzi NVC i RSFC u myszy znieczulonych ketaminą/ksylazyną, możliwe jest śledzenie procesu starzenia, progresji choroby i odpowiedzi na terapię.
Badanie potwierdza wcześniejsze doniesienia z badań przedklinicznych i klinicznych, wskazujące na wczesną dysregulację naczyniową i upośledzenie perfuzji mózgowej przed odkładaniem się Aβ i pogorszeniem funkcji poznawczych. Obserwacje te są szczególnie istotne w kontekście pacjentów z AD, u których zagrożona sieć DMN pokrywa się z obszarami mózgu wykazującymi hipometabolizm glukozy, odkładanie Aβ i atrofię.
Badanie podkreśla również, że leczenie simwastatyną powinno koncentrować się na strategii prewencyjnej u osób zagrożonych rozwojem AD. Wcześniejsze badania epidemiologiczne i metaanalizy wykazały, że zmniejszone ryzyko AD jest osiągalne przed uszkodzeniem neuronalnym i przy stałym i konsekwentnym stosowaniu statyn. Korzyści z SV obejmują właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, zdolność do poprawy lub przywrócenia funkcji śródbłonka i mięśni gładkich naczyń, przepływu krwi w mózgu i NVC, a także pamięci i długotrwałego potencjowania oraz regulacji białek związanych z pamięcią.
Podsumowując, badanie dostarcza dowodów na wczesne zaburzenia neurowaskularne i sieciowe w AD, które poprzedzają deficyty poznawcze, oraz na potencjalne korzyści płynące z wczesnej interwencji simwastatyną. Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla wczesnej diagnostyki i interwencji terapeutycznych w AD.
Podsumowanie
Badania przeprowadzone w Montreal Neurological Institute wykazały, że optyczne obrazowanie sygnałów wewnętrznych może skutecznie wykrywać zaburzenia w funkcjonowaniu mózgu przed pojawieniem się objawów choroby Alzheimera. U 3-miesięcznych myszy APP, mimo braku deficytów pamięciowych, zaobserwowano już znaczące zmiany w odpowiedziach hemodynamicznych i bilateralnej łączności funkcjonalnej. Zmiany te obejmowały zmniejszenie stężenia oksyhemoglobiny i całkowitej hemoglobiny oraz zaburzenia w korze ruchowej i zakręcie obręczy. Wraz z postępem choroby pojawiły się deficyty pamięci roboczej i przestrzennej, którym towarzyszyły zmiany w aktywności neuronalnej. Zastosowanie simwastatyny we wczesnym stadium choroby skutecznie przywracało funkcje pamięciowe i poprawiało odpowiedzi naczyniowe. Badanie podkreśla znaczenie wczesnej diagnostyki i interwencji w chorobie Alzheimera, wskazując na potencjał OIS jako narzędzia diagnostycznego.
